杭州師范大學附屬醫院車先偉教授團隊在Neurotherapeutics發表了名為 Identifying neural circuitry abnormalities in neuropathic pain with transcranial magnetic stimulation and electroencephalogram co-registration 的文章。

一、研究背景

神經病理性疼痛（NP）是一種典型的難治性慢性疼痛，全球約有10%的人群深受其擾。近年來，非侵入性腦刺激（NIBS）技術在神經病理性疼痛方面展現出了巨大潛力。其中，重復經顱磁刺激（rTMS）和經顱直流電刺激（tDCS）等技術備受關注。然而，關于rTMS鎮痛作用在神經病理性疼痛中的神經回路基礎，目前仍不明確。為了深入探究這一問題，研究采用了單脈沖經顱磁刺激（TMS）結合腦電圖（EEG）評估大腦皮層的不同連接性。通過TMS-EEG，研究者能夠對關鍵通路的電流傳播進行表征，包括下行通路、注意力認知疼痛通路以及情感疼痛通路。研究中還引入了兩個重要的指標：顯著電流密度（SCD）和顯著電流傳播（SCS）。顯著電流密度是對TMS誘發EEG活動的局部源電流密度的度量，而顯著電流傳播則是從TMS靶點（M1）到特定腦區電流擴散的累積距離。

二、研究方法

1、TMS刺激設置

TMS線圈被放置在與中線成45°角的位置，刺激強度被設置為110%的靜息運動閾值（RMT）。該設置確保TMS能夠有效地激活目標腦區，同時避免過度刺激可能帶來的不適。為了提高TMS-EEG記錄中的信噪比，實驗中總共設置105個單脈沖。

2、EEG記錄

實驗中使用了64通道的德國Brain Products腦電放大器（瀚翔腦科學為BP腦電國內唯一代理商）記錄連續的EEG信號。記錄的采樣率為5000Hz，它確保了能夠捕捉到高時間分辨率的腦電活動。在記錄過程中，以FCz和AFz作為參考和地電極。

3、數據分析

在數據分析之前，數據首先根據TMS脈沖進行分段（-1000ms到1000ms），并進行基線校正（-500ms到-10ms）。實驗中使用顯著電流密度（SCD）和顯著電流傳播（SCS）來分別分析局部電流和電流傳播。

源活動是通過線性約束最小方差（LCMV）波束形成器計算得出的。LCMV波束形成器是一種先進的信號處理技術，能夠有效地從EEG信號中提取特定腦區的源活動。這種技術的應用使得研究者能夠更準確地定位TMS誘發的腦電活動的起源，從而為進一步的神經機制研究提供重要依據。

4、ROI

為了全面研究與疼痛相關的結構，實驗中基于神經病理性疼痛矩陣選擇了4個結構作為源空間中的ROI。這些結構包括感覺痛覺結構（如丘腦腹后核、初級體覺皮質、頂葉皮層、后島葉和中扣帶回皮層）、注意力認知結構（如丘腦內背側核、背外側前額葉、前島葉和胼胝體上部前扣帶回）、情感疼痛結構（如眶額葉、前扣帶回、亞扣帶回和腹側紋狀體）以及下行結構（如中腦導水管周圍灰質）。

這些ROI的選擇涵蓋了與疼痛感知、注意力、情感以及下行調節相關的多個關鍵腦區，為研究神經病理性疼痛的神經機制提供了全面的視角。

圖1 研究流程圖

三、研究結果

1、電流傳播的異常模式

（1）感覺痛覺結構

與健康對照組相比，神經病理性疼痛患者在感覺痛覺結構中表現出顯著的電流傳播異常。M1至初級體覺皮質（S1）的電流傳播顯著增強，這一異常傳播主要集中在220 - 240ms的時間窗內。表明在神經病理性疼痛狀態下，運動皮層對感覺痛覺相關腦區的激活模式發生了改變，可能與疼痛感知的異常增強有關。

（2）注意力認知結構

在注意力認知結構方面，神經病理性疼痛患者同樣呈現出獨特的電流傳播特征。M1至前島葉（aINS）和胼胝體上部前扣帶回（scACC）的電流傳播顯著增加，且這一現象同樣集中在220 - 240ms的時間段。這提示神經病理性疼痛可能影響了大腦對疼痛相關注意力和認知資源的分配，導致患者對疼痛的注意力過度集中以及認知加工過程的異常。

（3）情感疼痛結構

情感疼痛結構中的電流傳播異常同樣引人注目。神經病理性疼痛患者在M1至眶額葉皮層（OFC）、前扣帶回皮層（pgACC）和亞扣帶回皮層（sgACC）的電流傳播顯著高于健康對照組，異常傳播的時間段同樣鎖定在220 - 240ms。這一結果揭示了神經病理性疼痛與情感疼痛相關腦區之間的異常連接。

圖2 顯著電流傳播：神經病理性疼痛vs健康人群

2、局部電流密度的改變

（1）感覺痛覺結構

在感覺痛覺結構中，神經病理性疼痛患者初級體覺皮質（S1）的局部電流密度顯著低于健康對照組，異常出現在110 - 130ms的時間范圍內。這可能意味著在神經病理性疼痛狀態下，初級體覺皮質對TMS刺激的反應性降低，其在疼痛信號處理過程中的功能可能受到抑制，進而影響了疼痛感知的準確性。

（2）注意力認知結構

與感覺痛覺結構不同，神經病理性疼痛患者在注意力認知結構中的局部電流密度呈現出顯著增高的趨勢。背外側前額葉皮層（DLPFC）、前島葉（aINS）和胼胝體上部前扣帶回皮層（scACC）的電流密度均顯著高于健康對照組，且異常主要集中在220 - 240ms的時間段。這表明在神經病理性疼痛狀態下，這些與注意力和認知功能相關的腦區對TMS刺激的反應性增強，可能反映了大腦在疼痛情境下對注意力和認知資源的過度動員，以應對疼痛帶來的挑戰。

（3）情感疼痛結構

在情感疼痛結構中，神經病理性疼痛患者前扣帶回皮層（pgACC）的局部電流密度顯著高于健康對照組，異常同樣出現在220 - 240ms的時間窗口。這一結果進一步強調了情感疼痛相關腦區在神經病理性疼痛中的異常激活，可能與患者疼痛體驗中的情感成分加劇有關，如焦慮、抑郁等負面情緒的加重。

圖3 顯著電流密度：神經病理性疼痛vs健康人群

3、電流傳播與疼痛體驗的關聯

通過皮爾遜相關性分析發現M1至前島葉（aINS）的電流傳播強度與情感疼痛體驗量表之間存在顯著的正相關關系。這意味著電流傳播的增強與患者情感疼痛體驗的加重密切相關，提示了前島葉在神經病理性疼痛情感成分中的重要作用。

圖4 顯著電流傳播與量表的相關結果

四、研究結論

研究表明運動皮層（M1）與前扣帶回皮層（pgACC）之間的超連接性與較少的疼痛負面情緒相關，這意味著，通過調節這一特定神經回路的活動，可能有助于減輕神經病理性疼痛患者的情感負擔，從而提升治療效果。此外，研究還指出，rTMS對疼痛情感的影響可能通過調節多巴胺能傳輸實現，這為未來的治療策略提供了新的靶點。

除了情感疼痛結構外，研究還揭示了神經病理性疼痛患者在感覺痛覺和注意力認知結構中的異常活動。因此，未來的治療策略不僅應關注情感疼痛結構，還應考慮對感覺痛覺和注意力認知結構的綜合調節，以實現更全面的治療效果。